华西团队创新方案登顶JCO！王自强教授：长程放疗+双药化疗“三明治式”TNT模式，高危局部晚期直肠癌3年无病生存率提升至74.8%
全程新辅助治疗（TNT）已逐渐成为局部晚期直肠癌（LARC）的重要治疗策略，但现有方案在放疗分割方式、化疗强度及治疗时序等方面仍不统一。 近日， 四川大学华西医院王自强、王辛教授团队联合国内多家中心 ，在国际顶级肿瘤学期刊JCO发表了一项题为“Long-Course Radiotherapy-Based Total Neoadjuvant Therapy With Concurrent Doublet Chemotherapy Versus Standard Neoadjuvant Chemoradiotherapy for High-Risk Locally Advanced Rectal Cancer: A Randomized Phase III TNTCRT Trial”的重磅研究。 该研究以长程放疗为骨架，将CAPOX双药化疗贯穿诱导、同步和巩固三个阶段，形成“诱导—同步—巩固”三明治式TNT模式，旨在同时强化局部与全身治疗。结果显示，与传统新辅助同步放化疗相比，双药-LC TNT方案显著改善了患者无病生存（DFS）率和无转移生存（MFS）率，病理完全缓解（pCR）率提升近3倍，同时全疗程严重毒性和主要术后并发症未显著增加。 为深入了解这一重磅成果，梅斯医学特邀 TNTCRT 研究的 主要研究者王自强教授 ，围绕研究设计背后的核心理念及临床意义进行深入解读。现将访谈内容整理成文，以飨读者。 梅斯医学： 王教授您好，首先祝贺您和团队发表这项聚焦高危局晚期直肠癌患者、探索以长 程放疗为骨架、同步双药化疗的全程新辅助治疗随机三期研究。 想请问您，临床上高危局部晚期直肠癌预后差、远处转移风险高，是直肠癌治疗的重点和难点 。在TNTCRT研究之初，您和团队观察到高危局晚期直肠癌治疗面临的最大痛点是什么？ 王自强教授： 我们采用TNT治疗高危风险患者，主要基于既往数据发现和自身研究。早期，我们将肠癌分为高风险和低风险两类人群，分别接受短程放疗。最早开展时，我们认为短程放疗可能更符合中国国情，因此在最初的研究中对低风险和高风险患者均采用短程放疗。但在高风险组，短程放疗的局部控制效果欠佳，即使接受放疗，局部复发率仍达11%～12%，这一水平难以接受。同时，荟萃分析显示，短程放疗与长程放疗的局部控制总体相近，因此既往部分 TNT 研究选择短程放疗联合巩固化疗。 然而，在我们团队前期的II期研究中，初期诱导化疗时间偏长，我们发现高风险患者对化疗的有效率并不高，部分患者甚至在诱导化疗期间肿瘤持续生长，接近疾病进展。因此，我们最终确定采用完全同步、不间断化疗的长疗程放疗联合不间断双药化疗模式，用于治疗高风险人群。 梅斯医学： 既往TNT研究多聚焦短程放疗模式，而您团队创新性探索了长程放疗联合同步双药化疗的全程新辅助治疗（doublet-LC TNT）新模式 。 相较于国内外已经发表的相关研究，本研究最大的创新点和差异化突破具体体现在哪些方面？ 王自强教授： 这项研究主要有两大特色。第一，对患者进行了风险层次的区分。高风险和低风险人群的预后差异显著。对于低风险人群，磁共振在区分T3a与T2，以及区分淋巴结N0和N1时可能存在一定局限，治疗前评估容易导致过高分期。若将低风险人群同时纳入进行TNT，可能导致部分早期甚至I期肠癌的患者面临过度治疗风险。因此，精准分层成为我们最初的核心考量：首先对直肠癌进行危险度划分，仅对高危险度患者给予强化治疗。 第二，采用同步放化疗。高风险人群单纯化疗效果欠佳，客观缓解率可能低于50%，且双药化疗未达到主要缓解。我们早期在结肠癌中的探索显示，三药方案对高风险人群的主要病理缓解率也仅约40%。这与PRODIGE研究不同。PRODIGE研究先行三个月诱导化疗，再行长程放疗，部分患者可能在较长的诱导化疗期间对化疗无效。因此，我们认为对高风险人群应尽早开始放疗。同时，鉴于该人群远处转移风险高，采用不间断化疗可使全身治疗尽可能提前。该策略的主要争议在于，高强度的同步放化疗可能增加新辅助治疗期间的毒副反应。因此，我们入组的研究人群较其他研究控制更为严格，将入组年龄上限设为70岁，而非许多研究采用的75岁。对于体能状态更差、年龄更大的患者，该模式可能并不适合，需谨慎探索。 梅斯医学 ： 研究结果非常振奋人心，试验组3年 DFS 从66.0%提升至74.8%， MFS 、pCR 也得到显著改善。能否请您为我们深度解读核心试验数据？您认为这种显著的生存获益和肿瘤退缩，主要归功于治疗时序的优化，还是全程双药化疗对微转移灶的早期强力清除？ 王自强教授： 研究数据显示，DFS和MFS均获得显著获益。其中DFS的获益主要来源于远处转移减少，提示该治疗策略对远处疾病及微转移灶的控制可能更为早期。由此推测，将化疗提前至最前端的时间点，可能是本
